奧地利皇儲突然自殺案件，讓沉寂6個月的福爾摩斯（小羅伯特·唐尼飾）再次啟動。這次，福爾摩斯有了一個強有力的對手——智力上與福爾摩斯相當的莫里亞蒂教授（杰瑞德·哈里斯飾）。為了調查清楚皇儲的自殺案件，福爾摩斯與華生（裘德·洛飾），在吉普賽占星師西姆（勞米·拉佩斯飾）的幫助下，和莫里亞蒂展開了在整個歐洲大陸上的較量，從英國到法國、德國。雖然福爾摩斯被稱為最聰明的人，但是莫里亞蒂教授仿佛能預知福爾摩斯的行蹤，都能先一步福爾摩斯逃之夭夭。莫里亞蒂教授死亡名單上的人一個個被抹殺，歷史可能就此被改寫，面對如此強大的對手，福爾摩斯如何應對？