這部《雄霸天下》的故事緊接《歲月風云》展開。陸云生（呂良偉飾）場面做大，他為人重情義不計開銷導致入不敷出，遂計劃涉足銀行業，豈料上海各銀行家集體抗拒。陸請動古羽（苗僑偉飾）協助，終令銀行家們低頭服輸……1937年，政府推行“新生活”運動，陸云生放棄鴉片生意帶頭戒毒，結果險些喪命，不久盧溝橋事變爆發，陸云生為支持抗戰捐贈戰機，卻仍沒有挽回上海淪陷的結局，是役更導致他眾多門生身亡。陸云生為躲避日本人暫居香港，期間黃金榮（鄭則仕飾）留滬裝傻；袁肅軍（徐錦江飾）投靠日軍成為漢奸，陸云生只得派出阿山（湯鎮業飾）刺袁。抗戰終于勝利，陸云生有望成為上海市長，讓他頗感欣慰，但冷酷的現實是他已失去利用價值，一代梟雄在不屬于他的時代漸入窮途……